GENES QUE INTERVIENEN

Genes de susceptibilidad a cáncer; estos  cuentan para aproximadamente  5-10% de los casos de cáncer de mama y tienen una prevalencia  de 1/300 a 1/800 (9,10).

Dos de estos genes ya se tienen bien caracterizados, BRCA1 y BRCA2, estos se describen como genes de cáncer de mama y ovario hereditarios; sin embargo, hay evidencia de que hay otros genes  involucrados y el descubrimiento de tales genes es  actualmente objeto de arduos estudios

BRCA1

fue identificado por clonación posicional en 1994 encontrándose que contenía 24 exones, 22 de los  cuales codifican para una proteína de 1863 aminoácidos. La región codificante comienza en el exón  2; el exón 11 es el de mayor tamaño abarcando  aproximadamente el 60% de todo el gen. Este gen  parecía ser el responsable del 45% de familias con  múltiples casos de cáncer de mama, y de más del  90% de casos de cáncer de mama y ovario.

Las mutaciones en este gen se han identificado  entre el 15 y 20% de las mujeres con historia familiar de cáncer de mama y entre un 60 y 80% de  mujeres con historia familiar de cáncer de mama  y ovario. Así de todas las mujeres en donde se han  detectado mutaciones en este gen tienen entre un  60 y 80% de mayor riesgo de presentar este tipo  de cáncer que aquéllas que no las tienen.

Estructuralmente, BRCA1 es una fosfoproteína nuclear de 220 KDa, en donde la región amino terminal contiene dominios proteicos tipo RING, los  cuales consisten en motivos estructurales de dedos  de zinc, que están relacionados con la capacidad  para interaccionar físicamente con otras proteínas.  La región acídica carboxilo terminal se caracteriza  por contener dominios de co-activación transcripcional y en donde se ha demostrado que BRCA1  es capaz de unirse a proteínas que forman parte de la maquinaria basal de transcripción como la RNA pol II y la Helicasa A

Tanto BRCA1 como BRCA2 son capaces de unirse a la proteína RAD51 que es la homóloga estructural y funcional en mamíferos de Rec A en  E.coli. Estas proteínas son indispensables en los mecanismos de reparación asociados a daño sobre el rompimiento de la doble hebra de DNA (DSBR) a través del mecanismo de recombinación  homóloga (19). Además se ha demostrado que BRCA1 forma parte del multicomplejo que incluye a las proteínas básicas para reparación como MSH2, MSH6, MLH1, ATM y BLM. Este complejo  funciona como censor para daño al DNA. BRCA1 además es capaz de interaccionar con la proteína  p53 en sitios múltiples estimulando así la actividad  transcripcional de esta proteína (20,21). A nivel molecular las pacientes con alteraciones  en el gen BRCA1 tienen una alta frecuencia de  mutaciones en p53 y menor sobre-expresión de Her2/neu. Todos estos hallazgos incluyen  tanto  factores pronósticos favorables como adversos

BRCA2

Un segundo gen de susceptibilidad a cáncer fue  encontrado un año después que BRCA1, se denominó BRCA2 (OMIM *600185) está localizado en el brazo largo del cromosoma 13 en la  región q12.3. Las mutaciones de BRCA2 son las  causantes de cáncer en aproximadamente 35%  de los casos de cáncer de mama familiares y está  asociado a cáncer de mama en varones, cáncer  de ovario, próstata y páncreas.

BRCA2 es un gen con 26 exones distribuidos en  70Kb de DNA genómico que codifica una proteína de 3,418 aminoácidos con un marco de lectura  de 10.3 kb (26,27). Tanto BRCA1 como BRCA2 tienen un exón 11 muy largo y el sitio de traducción inicia en el exon 2. BRCA2 se une a BRCA1  y a RAD 51 lo cual la involucra en mecanismos básicos de reparación. Es decir, esta proteína está involucrada en los procesos para el mantenimiento de la integridad genómica 

BIBLIOGRAFÍA:
http://www.incan.org.mx/revistaincan/elementos/documentosPortada/1215567331.pdf